"Supera a placebo", depresión y antidepresivos.

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Sab, 31 Mar 2018, 14:10

Imaginad que alguien con cáncer va al médico, y el médico le dice, no se preocupe, tengo aquí un fármaco que supera a placebo. Cualquier persona con dos neuronas en pie sabe que es una afirmación sin substancia. Si vemos los titulares que ha generado el meta análisis de Cipriani y Ioannidis, se puede ver la falta de honestidad en lo que se transmite. Ha habido mucha gente aplaudiendo este estudio en redes sociales. Vamos a ver la diferencia entre la teoría, la significación estadística, y la práctica, la significación clínica.

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La principal fuente de confusión viene en torno al significado de "funcionar". El meta análisis de Ioannidis y Cipriani aporta una versión estadística. "Funcionar" es la diferencia entre intervención y control, y esta diferencia según los autores no se explica completamente por los múltiples sesgos de este tipo de estudios. Es decir, hay una diferencia estadísticamente significativa. Pero pongamos un ejemplo, imaginemos que encontramos que un fármaco contra la obesidad tiene una diferencia bien medida y estadísticamente significativa de 50 gramos al año. ¿Lo convierte en un buen fármaco?. Aquí radica la diferencia: que "haya evidencia", que "supere a placebo", que sea "estadísticamente significativo", que sea "eficaz" en un estudio científico es en términos estadísticos. No significa que sea util, ni relevante, ni importante, ni adecuado... Por tanto no es una cuestión de si "hay evidencia", sino de la significación clínica. En el paper hay varias cosas interesantes:



¿Que significa en términos estadísticos esa "eficacia"?

En el estudio se admite que el efecto es "modesto".
the summary effect sizes were mostly modest
Si vemos SMD está en torno a 0.3.
The random-effects summary SMD for all antidepressants was 0·30 (95% CrI 0·26–0·34; p<0·0001
El Prozac que han tomado decenas de millones de pacientes desinformados por sus médicos apenas pasa de 0.2. Nada de esto es nuevo, son las diferencias encontradas en otros metaanálisis. En cualquier caso 0.2 y 0.3 se considera un efecto "pequeño". Pero tenemos que definir que significa "modesto" y "pequeño" más allá de lo inespecífico de la propia palabra, y de la estadística. Debemos definirlo en la clínica real.

¿Que significa en términos reales esa "eficacia"?

Vamos a la vida real. Podemos mirar la escala Hamilton con la que se miden los síntomas de la depresion en 17 ítems que se puntuan de 1 a 4.

http://www.assessmentpsychology.com/HAM-D.pdf

Fijaos si hay poca sustancia con los "antidepresivos". "Eficacia" con un SMD de 0.3 supone que uno solo de 17 items baje solo 2 puntos de 4. Es decir, podemos tener un paciente en la vida real con:

- insomnio grave
- anorgasmia
- impotencia
- pérdida de relaciones sociales y familiares (soledad y aislamiento)
- ideas suicidas
- sentimientos de culpa y baja autoestima
- pérdida de trabajo por incapacidad
- anhedonia
- fatiga severa
- encamamiento
- ansiedad
- pérdida de peso


La eficacia a la que equivalen los "antidepresivos" se alcanza con disminuir síntomas en un solo item de 17 de forma parcial. Por ejemplo la persona sigue con insomnio grave, anorgasmia, impotencia, ideas suicidas, anhedonia, culpa, fatiga, ansiedad, no sale de la cama, no se relaciona, pero ahora no pierde peso (Item 16), quizás porque haya empezado a comer comida basura (de hecho es frecuente). Otro ejemplo de como alcanzar dos puntos es que la persona no sabía que estaba deprimida y ahora es más consciente de que tiene una depresión (Item 17). Es decir, la persona sigue impotente, sola, en la cama, no duerme, tiene pensamientos suicidas, sin trabajo... pero come helado, o sabe que tiene una depresión, o tiene una mejoría leve de un punto en dos ítems de 17. Dicho de otra manera: el 95% de todos los síntomas de una depresión siguen como estaban. 2 o 3 puntos de 55 son insustanciales en una persona con depresión, equivalen a fluctuaciones que suceden en el mismo día, o en diferentes días, o incluso con diferencias como si llueve o hace sol. Una mejoría real es algo muy distinto: que la persona se encuentre con menor ansiedad, tenga más energía, mayor autoestima, salga de la cama, tenga más libido, recupere su función sexual, duerma mejor, se relacione con amigos o compañeros, no tenga ideas suicidas, esté motivada hacia objetivos, salga de casa a hacer cosas, etc. Un "antidepresivo" no hace nada de esto, aparte de drogar ligeramente el afecto negativo, aplanando a la vez el positivo (no son pastillas de la felicidad precisamente).

El problema de estos estudios es que no responden a las preguntas clínicamente útiles. Un paciente no nos pregunta si un fármaco supera a placebo, nos pregunta si hay algo que pueda aliviarle su sufrimiento. Darle algo porque hemos leido un metaanálisis en el que es "eficaz" porque "supera a placebo" es engañar. El consentimiento informado es mentira, mientras no le expliquemos al paciente la realidad. Pensemos que ver un vídeo de gatos también supera a placebo...

¿Cuánto sería eficaz?

No es una pregunta fácil, pero algunos autores han calculado que se necesita una SMD de 0.875 para que se detecte una diferencia clínica, que serían 7 puntos en una escala Hamilton

http://behaviorismandmentalhealth.com/w ... -paper.pdf

¿Mi experiencia clínica con pacientes que toman antidepresivos?

Zombies. Especialmente depresiones arrastradas durante tiempo. No le recomendaría antidepresivos a nadie por quien tuviera estima, excepto situaciones muy concretas. Por otro lado, el daño cultural que hace que las personas crean que su estado de ánimo es una enfermedad, y que las pastillas hacen cosas que no hacen. Por supuesto se puede drogar el estado de ánimo, algo que muchas personas saben muy bien tras un divorcio o cuando se quedan en el paro y le dan al alcohol. De aquí también extraemos otro debilidad de estos estudios, lo que puede ayudar a corto plazo, como el mismo alcohol, puede ser contraproducente a medio y largo plazo. Y casualmente estos estudios se paran a los dos meses. Los antidepresivos en cualquier caso son una droga muy pobre, para drogar el estado de ánimo, hay drogas mejores. Y eso sin contar el pánico que tienen los pacientes a abandonar la medicación.


Problemas del meta análisis


De los ensayos clínicos incluidos la inmensa mayoría fueron calificados como riesgo moderado o alto de sesgo. Adicionalmente, el 78% de los ensayos clínicos incluidos están realizados por farmacéuticas. Los autores no encuentran diferencias, pero también reconocen que son pocos los estudios que explícitamente se declaren libres de conflictos de interés.
46 (9%) of 522 trials were rated as high risk of bias, 380 (73%) trials as moderate, and 96 (18%) as low; and the certainty of evidence was moderate to very low.

Se reconoce que los beneficios a corto plazo son "modestos". Falta por definir lo que significa "modesto" como hemos hecho antes, algo que me cabrea, pues una de las claras estrategias de manipulación de la medicina y la ciencia es usar lenguaje poco concreto. Porque si le concretamos a la gente el NNT de una estatina vs los riesgos que asume, quizás no se la tome. Y cuando digo estatinas, digo colonoscopias, mamografías, etc. Por tanto la industria médica vive de usar intencionadamente lenguaje poco concreto.
short-term benefits are, on average, modest; and because long-term balance of benefits and harms is often understudied.
Interesante, ahora se reconoce que no se sabe como funcionan estos fármacos. En otras palabras, lo de la serotonina era una mentirijilla.
Therefore, innovation in psychopharmacology is of crucial importance, but the identification of new molecular targets is difficult, primarily because of the paucity of knowledge about how antidepressants work.
Se reconoce que el efecto es "modesto" a lo largo del paper
the summary effect sizes were mostly modest
Se reconoce que en niños y adolescentes no funcionan
The present findings in adults contrast with the efficacy of antidepressants in children and adolescents, for which fluoxetine is probably the only antidepressant that might reduce depressive symptoms
Se reconoce que los síntomas depresivos usualmente mejoran solos
Depressive symptoms tend to spontaneously improve over time and this phenomenon contributes to the high percentage of placebo responders in antidepressant trials

Los dropouts del grupo placebo son por decepción al no ser asignado al grupo intervención, ya que el placebo no activo rompe el cegamiento. Sin embargo los autores lo interpretan al revés, aunque no proporcionan datos. En cualquier caso es problemático tomar dropouts como medida de aceptabilidad.
Patients randomly assigned to the active drug in a double-blind, placebo-controlled trial might leave studies earlier than in head-to-head studies because they might suspect they have been allocated to the placebo group than to the intervention group.


Garbage in, garbage out.
many trials did not report adequate information about randomisation and allocation concealment,


¿Aplicable a la vida real? Se reconoce que se limita la aplicabilidad
Patients recruited in randomised trials tend to be highly selected and we also excluded patients with psychotic or treatment-resistant depression, which might limit the applicability of the results

Debido a la poca información expuesta en los estudios, no hemos podido cuantificar algunas variables, como la más importante.
Additionally, because of the paucity of information reported in the original studies, we were not able to quantify some outcomes, such as global functioning
Solo hemos incluido ensayos clinicos de varias semanas de duración, cuidado porque los efectos adversos pueden durar mucho en cambio
adverse effects of antidepressants occur over a prolonged period, meaning that positive results need to be taken with great caution, because the trials in this network meta-analysis were of short duration.
No hemos podido incluir toda la información no publicada. Reconocemos que hay mucha
We did our best to retrieve all unpublished data and contacted study authors for supplemental material, but we are aware that a substantial amount of information is still not available to the public
... que puede afectar a la validez de nuestros resultados
This limitation in the primary trials might affect the validity of the findings for some antidepressants,

La ironía es que las afirmaciones tipo "la evidencia", "lo dice la ciencia", "los metaanálisis", "la autoridad científica" no son más que argumentos de autoridad que están a menudo lejos de la realidad de las personas. Tan peligrosa es la gente que vive de espaldas a la literatura científica, como la gente que habla sin entender un problema a nivel clínico, y sin haber tratado un solo paciente para entender la diferencia entre la teoría y la realidad.

Otra ironía es que nada de esto es nuevo. En 1998 Irving Kirsch comenzó a tirar de la manta sobre que los antidepresivos superan muy residualmente a placebo. Lo divertida fue la reacción del presidente de la APA, quien dijo que los meta análisis eran una técnica controvertida y no lo quería publicar, poniendo una nota editorial en el artículo científico de Kirsch, algo que me parece una sobrada y nunca había visto hacer

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Ahora que interesan los metaanálisis se han impuesto y ya no son controvertidos, a pesar de que a menudo no son más que garbage in, garbage out. Y se hacen campañas propagandisticas en masa con titulares poco honestos reduciendolo todo a que "funcionan". Las revistas científicas deberían proporcionar significado clínico, y aportar NNT y significación real en la escala Hamilton para que la gente entienda lo que significa "funciona" en la vida real, no en términos estadísticos. Incluso hay más problemas en estos metaanálisis, como hacer ensayos clínicos vs placebo pasivo y no vs placebo activo para no romper el cegamiento, y llevar a pacientes con síndrome de abstinencia que se confunden como mejoría al retomar el fármaco en el grupo intervención, pero siguen con abstinencia en el grupo control.


¿Son los meta análisis hasta la náusea una solución?


Rotundamente: NO. Esta epidemia de estudios, garbage in, garbage out no es más que basura por fuerza bruta, hasta que sale algo. En realidad es lo que hacen los homeópatas que tanto critican los coleguis: el azar genera resultados positivos en ensayos clínicos (más con sesgo de publicación). Ironía: juegan al mismo juego. Con todo esto, algunos antidepresivos están en la lista de medicamentos esenciales de la OMS. No está mal para ser fármacos que ni siquiera se sabe si superan a placebo, y que metaanálisis con toda clase de problemas situan solo residualmente por encima de placebo. En el propio texto de referencia de psicofarmacología (Stahl), hoy, por fin, se admite que no se sabe si los antidepresivos funcionan por encima de placebo. No está mal despues de medio siglo contando milongas sobre la serotonina. Pero como todo, el que lo quiere saber ya lo sabe, y al resto de la completamente igual.
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Fisio
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Dom, 01 Abr 2018, 09:10

Otra cuestión interesante: las personas prefieren psicólogo a pastillas con mucha diferencia

http://www.psychiatrist.com/JCP/article ... n0612.aspx


¿Por que el sistema de salud no recoge estas preferencias y se les obliga a tragar pastillas? Todos sabemos la respuesta: hay que vender para lucro de los que se dedican a esto. "La ciencia" es una excusa, el márketing que usan para impulsar las ventas. Y para que esto sea posible, hay que suprimir las alternativas.
charlyz
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Dom, 01 Abr 2018, 10:06

Si si ... La gente prefiere . Me gustaría saber a mi la tasa de éxito de los psicólogos . Pero no por Pepito Pérez de nombre raro phd sino comprobarlo por mi mismo viendo a la gente antes y después .
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Fisio
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Dom, 01 Abr 2018, 10:09

charlyz escribió:Si si ... La gente prefiere . Me gustaría saber a mi la tasa de éxito de los psicólogos . Pero no por Pepito Pérez de nombre raro phd sino comprobarlo por mi mismo viendo a la gente antes y después .
Hay estudios de esto, es igualmente modesta, aunque aquí, como sucede con nutricionistas y fisios, la calidad del terapeuta importa. MUCHO.
charlyz
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Dom, 01 Abr 2018, 12:16

Por supuesto que hay mucha variabilidad entre terapeutas y por supuesto que será mejor también que tragar pastillas , pero la tasa de éxito de fisios , nutris , entrenadores y psicólogos ya digo yo que es baja ... pero como han hacido Herasmus y están colejiados .... no pasa na jeje .
ZeRaTuL
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Dom, 01 Abr 2018, 12:33

Es baja porque si yo como estudiante me niego a poner ciertas cosas en ciertas asignaturas me caso hasta 4 matriculaciones para aprobar el cáncer de sida que pueden ser algunas, si salgo para leer hacia cosas como atención primaria dejo de lado sacar notas para tener beca (nunca la he pedido pero es el típico caso que hace que la gente se encierre en la biblioteca) / matrícula (te pagan al siguiente curso los créditos de esa asignatura), si me pongo a leer sobre la refutación del colesterol tengo disonancia cognitiva en los exámenes tipo test, case-reports y tengo que parcelar mi conocimiento durante 4 años (duración mínima del grado de nutrición) entre "la verdad" y la verdad (como el episodio de Simpsons donde Marge es comercial de venta de casas).

Claro que en España la tasa de éxito de cualquier aproximación no-farmacológica es básica. Ejercicio no salen de caminar 15 minutos y cuidado con las grasas y los determinantes sociales ausentes en cada visión clínica. ¿Qué puede salir mal? Lo raro es que tengan algún % de éxito (más atribuible a estar intentando cuidar una persona y por el efecto de la empatía que no los <consejos> que se dan a la persona paciente).
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Fisio
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Dom, 01 Abr 2018, 13:00

Depende para que.

- Nutricionistas y obesidad: la estadística es horrible porque los nutricionistas no suelen estar formados en obesidad.

- Fisioterapeutas y dolor miofascial: lo que mejor funciona. Fibromialgias y tal, modesto. Trauma depende.

- Psicologos y ansiedad bien. Depresiones leves: bien. Moderadas: según. Severas: hay que resetear, deseando ver el establecimiento de la terapia asistida con drogas toda vez que la medicina basada en la evidencia ha fracasado víctima de los intereses.
ZeRaTuL
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Dom, 01 Abr 2018, 16:50

Nunca funcionará en España (opino) nutrición + obesidad. Hay gente que ya ha pillado que para "salvar" a poca gente y descartar mucha otra tienes que moralizar el asunto con algo (real-food). Lo malo es que creas escuelas claro y esa pseudofilosofía tiene un tope. Pero a corto plazo sirve.

A largo plazo creo que ni grupos de nutris bien formados (ideal inalcanzable) conseguirían mucho. Conseguirían más anarcas asaltando el Congreso. O hackers dándonos la raw-data de los RCT no-publicados de las estatinas y PCSK9.
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Mar, 18 Sep 2018, 04:34

up
ZeRaTuL
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Jue, 04 Oct 2018, 10:49

Una editorial sobre el estudio que se me pasó:
http://sci-hub.tw/https://www.bmj.com/c ... /bmj.k1073

Los 2 últimos párrafos dicen el estado actual del conocimiento psiquiátrico. Coincide con Moncrieff y es más blanda la conclusión que la de Healy => raw-data or get the fuck out.
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