El estrés oxidativo aumenta la longevidad. La falacia de los antioxidantes.

La teoría del daño celular mediada por los radicales libres y el envejecimiento como consecuencia de la acumulación de daño oxidativo, no es compatible con, entre otros ejemplos, cómo los deportistas aumentan su metabolismo, producen un mayor número de radicales libres, y sin embargo son más longevos y presentan una menor incidencia de enfermedades crónicas que la población sedentaria, demostrando efectos preventivos y terapéuticos en diabetes, hipertensión, obesidad, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades musculoesqueléticas o cáncer. Tampoco la teoría del estrés oxidativo de Harman parece ser compatible con los datos epidemiológicos. Los estudios prospectivos muestran, en el mejor de los casos, la inutilidad de los suplementos antioxidantes en aumentar la esperanza de vida o mejorar la fisiopatología de enfermedades asociadas a un mayor estrés oxidativo. Tampoco parece que la teoría sea compatible con los últimos hallazgos de laboratorio realizados con D melanogaster y C elegans, donde la modulación genética y farmacológica disminuyendo la generación de especies reactivas de oxígeno ha sido incapaz de traducirse en un aumento de la esperanza de vida, y por contra, un aumento del estrés oxidativo sí ha conducido a un aumento de la longevidad. Incluso reducir y eliminar por completo algunos sistemas antioxidantes endógenos de la mitocondria ha logrado incrementar la esperanza de vida en C elegans, mientras que la sobreexpresión en laboratorio de sistemas antioxidantes endógenos en ratones no ha logrado aumentar su esperanza de vida.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales algunas son radicales libres, y las reacciones de reducción y oxidación (redox), además de sucesos químicos de estabilidad molecular, tienen una finalidad esencial en la célula: son moléculas de comunicación, inducen una respuesta mitogénica, activan el sistema inmune y la expresión genética, modulan los factores de transcripción y la inflamación, regulan al alza las enzimas antioxidantes, son usadas contra agentes infecciosos, y tienen función antitumoral induciendo la apoptosis celular, entre otras funciones. Por lo tanto, estas especies reactivas de oxígeno tienen como parte de sus funciones proteger a las células contra el estrés oxidativo generado por ellas mismas y contra los ataques de otros patógenos. Este mecanismo adaptativo se conoce como hormesis.

Irónicamente, y para mostrar hasta qué punto el consumo de estas sustancias se hace desde un desconocimiento profundo, los suplementos «antioxidantes» como la vitamina c, vitamina e, te verde, ginseng, n acetil cisteina, etc, se comportan en muchas circunstancias como prooxidantes, dependiendo del tejido, de la condición inmunoendocrina, etc. Por ejemplo, el famoso «antioxidante» té verde, al que se le atribuyen propiedades anticancerígenas, tiene el mérito precisamente de ser prooxidante contra las células tumorales.

En pocas palabras: cuando uno decide tomar un antioxidante, no sabe que efecto ejerce en el organismo (prooxidante, antioxidante, inhibitorio de citoquinas, regulador al alza o a la baja de factores de transcripción y de la expresión de genes…). La cuestión que queda por aclarar es si la formación de ROS en lugar de ser considerada clásicamente, por un mecanismo de correlación, la causa primaria de enfermedades y envejecimiento, son más bien una consecuencia adaptativa que pone en marcha la célula para ejercer modificaciones post-transduccionales en la modulación de, por ejemplo, el sistema inmune.

El cuerpo debe disponer de una cantidad suficiente de estas moléculas para su autodefensa cuando la célula lo necesite. Pero inundar nuestro cuerpo de este tipo de concetrados en dosis masivas que neutralicen por fuerza bruta todas las ROS, crea una disrupción de este tipo de señales moleculares fundamentales para el correcto funcionamiento del organismo. El consumo de antioxidantes es literalmente como matar moscas a cañonazos.

ROS y RNS

Los textos clásicos consideran que el incremento del metabolismo aumenta la formacion de ROS, y las ROS aumentan el daño celular. Hace más de 100 años Rubner propuso que la esperanza de vida era inversamente proporcional a la cantidad de energía nutritiva metabolizada. Harman en 1956 implicó las ROS en el daño celular como consecuencia del metabolismo aumentado, especialmente las producidas por las enzimas respiratorias con lo que llamó la teoría del envejecimiento por radicales libres.

El estrés oxidativo se define como un estado en el que se encuentra alterada la homeostasis óxido-reducción intracelular, esto es, el balance entre prooxidantes y antioxidantes, bien a causa de una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno y/o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes. El estrés nitrosativo es definido igual, pero con especies reactivas de nitrógeno  (RNS). La mitad de la señalizacion redox es considerada oxidante (roban un electrón a una molécula que encuentren que será oxidada) y la otra mitad reductora (ceden un electrón).

Estas especies pueden dañar y matar células por distintos mecanismos: inactivación de los distintos complejos de la cadena respiratoria, daño a proteínas y a lípidos, inhibición de síntesis proteica o de ADN, depleción de GSH o de ATP. Sin embargo, también se usan como arma, siendo este estrés oxidativo y nitrositivo un mecanismo de defensa innato contra infecciones. (Infection and Immunity, Iovine, Pursnani et al 2008 y otros).

Citoquinas y factores de transcripción: los reguladores celulares

La interacción entre las rutas de señalización redox-sensitivas y las respuestas inflamatorias son básicos para la salud. El estado de oxido-reducción es crítico para la regulación (encendido o apagado) de algunos factores de transcripción , cuya actividad depende del estado de óxido-reducción en el que se encuentren y cuyo fin es proteger, reparar y reemplazar células defectuosas mediante un mecanismo de apoptosis. NF-kB controla el ADN siendo un factor de transcripción primario de respuesta rápida ante una agresión. El sistema inmune es movilizado durante el ejercicio en respuesta al daño muscular o por vía de señalización hormonal (catecolaminas, hormona del crecimiento, cortisol…) y por las rutas transduccionales redox-sensitivas que modulan factores de transcripción como NF-kB, NFAT o HSPs. La incorrecta regulación de NF-kB crea una sobreexpresión aberrante (manteniendo constantemente encendida la expresión de genes que mantienen la proliferación celular) asociada al cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones virales etc. De hecho, NK-kB es una de las principales dianas terapéuticas en la farmacología anticancerígena por motivos obvios en cuanto a que toma el control de la proliferación celular.

Las citoquinas son los agentes responsables de la comunicación entre células, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento. Controlan la inflamación y la reparación tisular. Ni que decir tiene de su importancia en el ejercicio y en la hipertrofia muscular. También participan en la regulación positiva o negativa de genes y sus factores de transcripción que modulan a su vez la producción de otras citocinas, o un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas, o la supresión de su propio efecto mediante retroregulación.

La producción de citoquinas también es redox-sensitiva por rutas NF-κB y NFAT, activándose en el músculo esquelético. La capacidad de las ROS y RNS para activar NF-kB depende del nivel de antioxidantes en las células y del tipo de célula. Incluso dependiendo de las RONS, éstas pueden actuar activándolo o inhibiéndolo. Toda esta activación/inhibición es bloqueada por antioxidantes (superóxido dismutasa, nac, ácido ascórbico…).

Por tanto, moléculas con una actividad biológica muy potente, como algunos antioxidantes, son capaces de manipular la expresión genética, los factores de transcripción y las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias e interrumpir la cascada de ROS y RNS que controlan el funcionamiento de las células sanas y las defectuosas.

Mitohormesis: el estrés oxidativo protege a la célula regulando al alza los sistemas de defensa celulares.

Atendiendo a la teoría clasica de los radicales libres, se deriva que una producción disminuida de ROS aumentará la esperanza de vida, y una producción aumentada de ROS disminuirá la esperanza de vida. Sin embargo, se han hallado varios mecanismos que aumentan la longevidad induciendo la actividad mitocondrial, que es la principal generadora de ROS:

• Restricción calórica
• Restricción de glucosa
• Restricción de metionina y posiblemente otros aminoácidos esenciales
• Ejercicio físico

El denominador metabólico común de todos ellos: el aumento de las especies reactivas de oxígeno a través de la inducción mitocondrial. Las mismos ROS inducen un mecanismo de defensa adaptativo a las propias ROS, por lo tanto un aumento de los mecanismos de defensa celulares y con ello un incremento de la esperanza de vida.

Se han comparado las defensas contra el estrés oxidativo (GSH), redox status (GSH/GSSG), del ratón topo respecto a ratones de edad y talla similar. A pesar de presentar un estrés oxidativo muy acusado respecto a otros ratones (+ 800% daño en ADN, + 1000% peroxidación lipídica in vivo), es el ratón más longevo (26-28 años de esperanza de vida). High oxidative damage levels in the longest-living rodent, the naked mole-rat (Andziak B). Aunque las especies más longevas suelen tener menores niveles de ROS por contra.

Restricción calórica

La restricción calórica incrementa los mecanismos endógenos de defensa ante las ROS (Koizumi et al., 1987; Semsei et al., 1989; Rao et al., 1990; Pieri et al., 1992; Youngman et al., 1992; Xia et al., 1995; Masoro, 1998a; Barros et al., 2004). Esto ha sido clásicamente interpretado como consecuencia de metabolismo disminuido y por ende, ROS reducidas. Sin embargo, esta teoría parece no sostenerse, ya que en D. Melanogaster se ha comprobado que la restricción calórica no ejerce un decrecimiento en las ROS, y en otros experimentos, la modulación genética disminuyendo la generación de ROS ha sido incapaz de traducirse en un aumento de la esperanza de vida  (Agarwal 2005. Caloric restriction augments ROS defense in S. cerevisiae by a Sir2p independent mechanism, Miwa et al., 2004, Sanz 2010, etc).

Se ha demostrado que la restricción calórica es capaz de retrasar enfermedades asociadas al envejecimiento incluyendo obesidad, diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, aterosclerosis, cancer, neurodegeneración y cardiomiopatía. Por lo tanto la restricción calórica interfiere con los mecanismos moleculares que se involucran en la génesis de estas enfermedades. Sin embargo, la restricción calórica altera más mecanismos que la producción de ROS, decreciendo la señalización insulínica, por lo que todos los efectos no pueden ser atribuidos exclusivamente a las especies reactivas de oxígeno.

Restricción de glucosa

Las personas que siguen una dieta cetogénica muestran una defensa antioxidante incrementada  presumiblemente después de un metabolismo oxidativo incrementado debido a una mayor tasa de beta oxidación. (Nazarewicz et al., 2007). Parece que la simple restricción de carbohidratos, o la inhibición competitiva de la glicólisis induce la respiración mitocondrial y se hallan efectos similares a la restricción calórica, probablemente con independencia de las sirtuinas, aunque esto es objeto de debate. Igualmente la restricción de glucosa incrementa la producción de ROS (Agarwal et al., 2005; Kharade et al., 2005; Piper et al., 2006) y se ha observado un aumento de las enzimas defensivas.

La sobreexpresión transgénica de los transportadores de glucosa GLUT4 en ratones han logrado disminuir los niveles de glucosa en plasma incrementando la absorción celular, pero no logró aumentar la esperanza de vida (McCarter et al., 2007). Del mismo modo, elevar la disponibilidad de la glucosa redujo la esperanza de vida en C. Elegans (Schulz et al., 2007). Parece pues que el incremento de la glucosa intracelular tiene efectos negativos sobre la longevidad en modelos animales, y que una reducción en la disponibilidad de la glucosa aumenta el metabolismo oxidativo y aumenta la longevidad. La glucosa parece no ser una gran amiga ni fuera de la célula (por insensibilidad insulínica y síndrome metabólico o diabetes) ni tampoco dentro de la célula. Los antioxidantes en nematodos redujeron la esperanza de vida y los autores cuestionan el tratamiento de la diabetes tipo 2 en base a sus hallazgos.

• Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress. (Schulz TJ, Zarse K et al 2007 University of Jena, Germany) «Reduced glucose availability promotes formation of reactive oxygen species (ROS), induces catalase activity, and increases oxidative stress resistance and survival rates» (…) «Accordingly, treatment of nematodes with different antioxidants and vitamins prevents extension of life span» (…) questioning current treatments of type 2 diabetes as well as the widespread use of antioxidant supplements.»

Restricción de aminoácidos esenciales y metionina

También se ha visto que la abundancia de aminoácidos esenciales, particularmente metionina, contrarresta los efectos positivos en la longevidad de D. Melanogaster producidas por la restricción calórica (Grandison et al., 2009). Igualmente, la restricción del aminoácido metionina en ratones retrasa el envejecimiento (Zimmerman et al., 2003; Miller et al., 2005) y un aumento de la ingesta protéica deteriora los mecanismos defensivos de la célula (De et al., 1983).

Incremento de ROS mediante fármacos y manipulación de los niveles endógenos antioxidantes:

Se han administrado inhibidores competitivos de la glicolisis (2-deoxy-glucosa) hallando similares resultados en mecanismos neuroprotectores a los de restricción calórica en roedores. (Arumugam et al., 2006). DOG reduce la disponibilidadde glucosa e incrementa la respiración mitocondrial, aumentando las especies reactivas de oxígeno, aumentando la esperanza de vida en C. Elegans (Schulz et al., 2007).

Faltaba por ser demostrado por último si una disminución de la formación de ROS reduce la capacidad de aumentar la esperanza de vida promovida por la restricción calórica. Para ello un co-tratamiento de nematodos con distintos antioxidantes que inactivaban las ROS abolieron completamente los efectos de aumento de esperanza de vida tanto mediados por restricción calórica y por 2-deoxy-glucosa, lo que provee evidencia de que la formación de ROS incrementada es esencial para aumentar la esperanza de vida (Schulz et al., 2007). También faltaba por demostrar si la formación de ROS aumenta la esperanza de vida.

• Universidad de Munich 2009 (Hartwig, Heider et al). Oxidative stress caused in C. elegans by intake of a ROS-generator (Juglone) via the oral route  increase in GSH-levels.

• (Heidler et al) University of Munich 2010. Caenorhabditis elegans lifespan extension caused by treatment with an orally active ROS-generator is dependent on DAF-16 and SIR-2.1.

• (Sanz 2010) Se ha disminuido la producción de mtROS pero no se ha incrementado la esperanza de vida, contradiciendo la teoría clásica de los radicales libres, y debe ser revisada.

• Reduction in glutathione peroxidase 4 increases life span through increased sensitivity to apoptosis. (Ran et al 2007)

• Against the oxidative damage theory of aging: superoxide dismutases protect against oxidative stress but have little or no effect on life span in Caenorhabditis elegans (Doonan 2008)

• Caenorhabditis elegans lifespan extension caused by treatment with an orally active ROS-generator is dependent on DAF-16 and SIR-2.1. (Heidler 2009)

• Overexpression of Mn superoxide dismutase does not increase life span in mice. (Jang 2009)

• Deletion of the mitochondrial superoxide dismutase sod-2 extends lifespan in Caenorhabditis elegans (Van Raamsdonk 2009)

• SOD isoforms play no role in lifespan in ad lib or dietary restricted conditions, but mutational inactivation of SOD-1 reduces life extension by cold (Yen 2009)

• Reversal of the mitochondrial phenotype and slow development of oxidative biomarkers of aging in long-lived Mclk1+/- mice. (Lapointe McGill University, Montreal 2009)

• Ageing in nematodes: do antioxidants extend lifespan in Caenorhabditis elegans? (Pun 2010). Nematodos expuestos a los 6 mayores antioxidantes in vitro, seleccionados de 34 extractos de plantas fueron incapaces de modular la esperanza de vida de estos seres de acuerdo con su capacidad antioxidante.

Antioxidantes o prooxidantes?

Los antioxidantes neutralizan los radicales libres donándoles uno de sus electrones, finalizando la reacción en cadena y evitando que el radical libre robe el electrón de la célula. Los antioxidantes no se convierten en radicales libres al perder el electrón porque siguen siendo estables. Sin embargo, dependiendo del antioxidante, del tejido o de las condiciones inmunoendocrinas y fisiopatológicas, el antioxidante se puede volver «prooxidante»Â  generando un estrés crónico sobre el tejido diana o generar otros metabolitos tóxicos.

• The antioxidant and pro-oxidant activities of green tea polyphenols: a role in cancer prevention. Pennsylvania State University (Lambert et al 2010). Hay evidencia clínica de que algunos efectos del té verde son debidos a la inducción de estrés oxidativo, que parece ser el responsable de la inducción de la apoptosis de células tumorales (muerte tumoral). Estos efectos prooxidantes pueden inducir las defensas endógenas antioxidantes que ofrecen protección contra células tumorales.

• Short-term vitamin A supplementation at therapeutic doses induces a pro-oxidative state in the hepatic environment and facilitates calcium-ion-induced oxidative stress in rat liver mitochondria independently from permeability transition pore formation (Oliveira 2009) La vitamina A a corto plazo genera estrés oxidativo en el hígado.

• Pro-oxidant effect of α-tocopherol in patients with Type 2 Diabetes after an oral glucose tolerance test – a randomised controlled trial (Winsterbone 2007). Se encontró un aumento significativo en el daño oxidativo del ADN en el grupo de tratamiento con α-tocoferol

• Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. (Childs 2001). La suplementación con vitamina C y N-acetil-cisteína, aumenta el estrés oxidativo en los seres humanos después de una lesión muscular aguda inducida por el ejercicio excéntrico.

• Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions? Linux Pauling Institute (Carr 1999). La interacción de la vitamina C con algunos iones metálicos podría contribuir al daño oxidativo a través de la producción de radicales hidroxilo y alcoxilo. Los datos sobre la vitamina C y la oxidación del ADN in vivo son inconsistentes y contradictorios sin embargo.

• Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant (Chen 2008). El ácido ascórbico es un nutriente esencial comúnmente considerado como un antioxidante, sin embargo el ascorbato en concentraciones farmacológicas es un prooxidante y se puede usar contra una variedad de células de cáncer in vitro.

• Acute and chronic vitamin A supplementation at therapeutic doses induces oxidative stress in submitochondrial particles isolated from cerebral cortex and cerebellum of adult rats (oliveira 2007). La vitamina A puede ser tóxico a nivel sub-celular, induciendo la disfunción mitocondrial y la modificación de la corteza cerebral y el cerebelo afectando a la conducta.

• Therapeutic vitamin A doses increase the levels of markers of oxidative insult in substantia nigra and decrease locomotory and exploratory activity in rats after acute and chronic supplementation (Oliveira 2008). Los suplementos de vitamina A es prooxidante a la sustancia negra en ratas.

• Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo (Chen 2007). En este estudio en ratones se propone la vitamina C como agente terapéutico contra células cancerígenas por su capacidad prooxidante en el especio intersticial, pero inyectada y no en forma oral.

• Antioxidant and Pro-oxidant Effect of the Thiolic Compounds N-acetyl-l-cysteine and Glutathione against Free Radical-induced Lipid Peroxidation (Sagristá 2002). Las reacciones de tioles con radicales forman radicales prooxidantes.

• American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women (Department Of Kinesiology, University Of Wisconsin – Madison, Madison, Wisconsin, USA). Trataron de ver si el ginseng ofrecía algun tipo de protección antioxidante a las mujeres postmenopáusicas. El ginseng no tuvo efecto sobre la presión sanguínea pero aumentó los marcadores de daño oxidativo.

• Prooxidant effects of beta-carotene in cultured cells (Palozza 2003). Se discute el hecho de que el beta-caroteno pueda ofrecer en algunos casos un beneficiocontra el cancer y en otros ser un agente promotor del mismo. Dependiendo del estado redox y la biología del entorno, se comporta como antioxidante o como prooxidante.

• Beta-carotene breakdown products may impair mitochondrial functions–potential side effects of high-dose beta-carotene supplementation. (Siems 2005). Se discute la función prooxidante del caroteno.

• Pro-oxidant actions of alpha-lipoic acid and dihydrolipoic acid. (Cakatay 2006). Concluyen los autores que se necesita una cuidadosa evaluación  del sistema biológico para ver si la administración de ALA es beneficiosa o perjudicial.

• Prooxidant and cytotoxic action of N-acetylcysteine and glutathione in combinations with vitamin B12b (Solovieva 2007). Tanto glutatión como N acetil cisteína tienen efectos citotóxicos por generación y acumulación de peróxido de hidrógeno en medio de cultivo.

• Antioxidant and pro-oxidant effect of the thiolic compounds N-acetyl-L-cysteine and glutathione against free radical-induced lipid peroxidation. (Sagristá 2002) Efectos prooxidantes por producción de radicales hidroxilo por NAC y GSH

• In vitro cytotoxicity of epigallocatechin gallate and tea extracts to cancerous and normal cells from the human oral cavity (Yeshiva University). El té verde (EGCG) es un inductor de estrés oxidativo e induce peroxidación lipídica, con aumento de vacuolización citoplasmática en células normales y cancerígenas (éstas más sensibles a la oxidación, y de ahí que se investigue con el té verde en algunos tipos de tumores).

• The quercetin paradox (Boots 2007). La quercetina se convierte en un producto tóxico potencial formando metabolitos tóxicos.

• Prooxidative effects of green tea polyphenol (-)-epigallocatethin-3-gallate on the HIT-T15 pancreatic beta cell line. (Suh 2010) Se forma un radical altamente tóxico que produce daño celular.

Epidemiología del consumo de antioxidantes en la prevención de enfermedades y su influencia en la mortalidad.

Dejemos a un lado la complícadisima bioquímica, y los marcadores de inflamación y oxidación, que todavía no comprendemos. Vayamos a los hechos. Qué ocurre con la gente que actualmente toma antioxidantes?

• Fallan en demostrar efectos beneficiosos sobre la salud: Greenberg et al., 1994; Liu et al., 1999; Rautalahti et al., 1999; Virtamo et al., 2000; Heart Protection Study Collaborative Group, 2002; Sacco et al., 2003; Zureik et al., 2004; Czernichow et al., 2005, 2006; Cook et al., 2007; Kataja-Tuomola et al., 2008; Sesso et al., 2008; Katsiki and Manes, 2009; Lin et al., 2009; Song et al., 2009…

• Un número importante de estudios muestran que los antioxidantes pueden promover el cancer en humanos, causar enfermedades y disminuir la esperanza de vida: Bjelakovic et al., 2004; Bairati et al., 2005; Hercberg et al., 2007; Bardia et al., 2008; Lawenda et al., 2008; Myung et al., 2010, Albanes et al., 1996; Omenn et al., 1996; Vivekananthan et al., 2003; Lonn et al., 2005; Bjelakovic et al., 2007; Ward et al., 2007; Lippman et al., 2009.

• Prepubertal resveratrol exposure accelerates N-methyl-N-nitrosourea-induced mammary carcinoma in female Sprague–Dawley rats (Mutsuya et al). El resveratrol a corto plazo afecta a la función endocrina en ratas y acelera la progresión de tumores de mama inducidos.

• Prolonged intake of coenzyme Q10 impairs cognitive functions in mice (Sumien 2009). El uso prolongado de coenzima Q10 deteriora la función cognitiva en ratas. Estos resultados no apoyan la idea de que la CoQ (10) sea «antiaging» en condiciones fisiológicas normales.

• Soy diet worsens heart disease in mice (Stauffer 2006). Ratones con cardiomiopatía mejoran con una dieta a base de caseína y empeoran con una dieta a base de soja.

• Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases (Bjelakovic 2008). La vitamina A, beta-caroteno y vitamina E puede aumentar la mortalidad. Futuros ensayos aleatorios podrían evaluar los efectos potenciales de la vitamina C y selenio para la prevención primaria y secundaria. Dichos ensayos deben ser estrechamente monitorizados para los posibles efectos nocivos.

• Antioxidants: not for prevention. A pesar de la evaluación sustancial, el efecto preventivo de los antioxidantes sigue siendo hipotética. Algunos antioxidantes se han asociado con mayores tasas de mortalidad.

• Can antioxidants prevent atherosclerosis? (Siekmeier 2006). La mayoría de los estudios controlados con placebo para la prevención primaria o secundaria no mostraron un efecto protector, incluso después de la administración de dosis altas. Además, otros estudios demostraron un riesgo de efectos adversos debido a la suplementación con antioxidantes (beta-caroteno y vitamina E). Los resultados obtenidos sugieren que los suplementos de antioxidantes no pueden ser recomendados para la población normal.

• The Antioxidant Paradox in Diabetes Mellitus (Sheikh Ali 2010) La brecha entre la evidencia experimental sólida del papel patogénico de la carga oxidativo en la diabetes y la incapacidad abrumadora de los antioxidantes para mostrar beneficios en los ensayos clínicos puede ser caracterizada como la «paradoja antioxidante».

• Ascorbic acid increases the severity of spontaneous knee osteoarthritis in a guinea pig model (Kraus 2004). El ácido ascórbico empeoró la gravedad de la artrosis en cerdos. Este empeoramiento de la OA con los suplementos de ácido ascórbico sugiere que el consumo de ácido ascórbico no rebasar la cantidad diaria recomendada actualmente (90 mg / día para los hombres y 75 mg / día para las mujeres).

• Multivitamin supplementation of Wistar rats during pregnancy accelerates the development of obesity in offspring fed an obesogenic diet (Szeto 2009). Un alto consumo de multivitaminas durante el embarazo aumenta la expresión fenotípica de la obesidad y los componentes del síndrome metabólico en ratas de ambos sexos.

• British Medical Journal: Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high risk patients (Jialal 2000). Según los autores, este estudio no demostró una reducción significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares mediante la administración de 400 unidades de vitamina E durante cuatro a seis años.

• American Heart Association: Antioxidant Vitamin Supplements and Cardiovascular Disease (Kris-Etherton 2004). Los ensayos clínicos no han demostrado un efecto beneficioso de los suplementos antioxidantes sobre la morbilidad por enfermedades cardiovasculares y la mortalidad. Con respecto al meta-análisis, la falta de eficacia se ha demostrado de forma sistemática en diferentes dosis.

• Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality (Miller 2005). De alta dosis de suplementos de vitamina E (> o = 400 UI / d) puede aumentar la mortalidad por cualquier causa y debe ser evitado.

• Vitamin E, vitamin C, beta carotene, and cognitive function among women with or at risk of cardiovascular disease: The Women’s Antioxidant and Cardiovascular Study (Hang 2009). Los suplementos antioxidantes no consiguieron disminuir la velocidad del deterioro cognitivo en las mujeres con enfermedad cardiovascular preexistente o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

• Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial (Lin 2009). La duración y el uso combinado de los tres antioxidantes también tuvo ningún efecto sobre la incidencia de cáncer y muerte por cáncer. La suplementación con vitamina C, vitamina E, betacaroteno o no ofrece ningún beneficio general en la prevención primaria de la incidencia total del cáncer o la mortalidad por cáncer.

• Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women’s Health Study (Lee 1999). Entre las mujeres, aparentemente sanos, no hubo beneficio o daño de suplementos de beta-caroteno durante un período limitado en la incidencia de cáncer y de enfermedades cardiovasculares.

• S-Nitrosothiols signal hypoxia-mimetic vascular pathology (Palmer 2007). Ratones tratados con N-acetil-cisteina desarrollaron hipertensión arterial pulmonar (HAP)

• Green tea (Camellia sinensis) for the prevention of cancer (Boehm 2009). Hay pruebas insuficientes y contradictorias para dar recomendaciones firmes sobre el consumo de té verde para la prevención del cáncer.

• Ginkgo biloba is not a smart drug: an updated systematic review of randomised clinical trials testing the nootropic effects of G. biloba extracts in healthy people (Canter 2007). No hemos encontrado pruebas convincentes de ensayos clínicos aleatorios para un efecto positivo de la ingesta de G. biloba sobre cualquier aspecto de la función cognitiva en personas jóvenes sanas, a corto o largo plazo.

• The combination of vitamin C and grape-seed polyphenols increases blood pressure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. La combinación de vitamina c y extracto de semilla de uva eleva la presión sanguínea por mecanismos desconocidos y debe ser tenido en cuenta por personas hipertensas.

• Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Revisión de estudios publicados desde 1945 a 2005, con 232,550 participantes muestran que no existe ninguna mejoría asociada a su consumo en prevención primaria o secundaria. Vitamina A, beta-caroteno, y la vitamina E pueden aumentar la mortalidad.

• Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention. Systematic Review and Meta-analysis (Bjelakovic). LaVitamina C y el selenio no tienen efecto aparente sobre la mortalidad.

• Effects of long-term daily low-dose supplementation with antioxidant vitamins and minerals on structure and function of large arteries (Zureik 2004). Se demostró un mayor número de placas arteriales en arterias del grupo de intervención con antioxidantes respecto al grupo placebo.

Respecto a las combinaciones, por ejemplo se ha hallado que en presencia de caroteno, las concentraciones de luteína descienden, posiblemente por una competencia en la absorción (Konig 2001) por lo que es difícil determinar la biodisponibilidad de una ingestión oral. Otras combinaciones como el extracto de semilla de uva y la vitamina C elevan la presión arterial, por lo que cualquier posible efecto beneficioso a nivel redox es ampliamente contrarrestado por el riesgo fisiológico en otros sistemas, en este caso el provocado por la hipertensión arterial.

Ejercicio y estrés oxidativo:

Dos citoquinas son especialmente relevantes en cuanto a su relación con el ejercicio físico: citoquina proinflamatoria TNF-a que actualmente se cree directamente implicada en el desarrollo de la resistencia a la insulina, y la mioquina IL6 producida en las células musculares que estimula la lipólisis y ejerce un efecto antiinflamatorio. Los beneficios del ejercicio físico pueden ser en parte debidos a la regulación a la baja de TNF-a e inducción de IL6.

Esta regulación inmunoendocrina es sensible a la ruta transcripcional de las ROS, y los antioxidantes han demostrado inhibirla. Además, el ejercicio ejerce efectos antiinflamatorios, antiaterogénicos y antidiabéticos, mejorando parámetros de sensibilidad a la insulina (niveles de adiponectina en plasma, incretinas GIR) también mediados por la expresión de la ruta de las ROS. Esta expresión aumentada de la ruta mediada por ROS solo se ha encontrado aumentada en ausencia de antioxidantes. Los mecanismos de defensa endógenos de las ROS, como la superóxido dismutasa o la glutatión peroxidasa fueron bloqueados en presencia de antioxidantes.

El estrés oxidativo inducido por el ejercicio mejora la resistencia a la insulina y aumenta la capacidad defensiva del organismo contra el daño celular. De hecho, está aceptado científicamente que el ejercicio es más beneficioso que el fármaco antidiabético por excelencia, la metformina. La mejora de la sensivilidad insulínica y de las rutas de las ROS se vió inhibida por suplementos de vitamina E. Señala que la ingesta de antioxidantes (vitamina C y E) bloquearía los efectos insulinosensibilizantes observados con el ejercicio. Estudiando el beneficio del ejercicio sobre la sensibilidad insulínica durante 4 semanas, a través de clamp euglicémico hiperinsulinémico y biopsia muscular, en 39 hombres jóvenes sanos, 19 no entrenados y 20 preentrenados, a los cuales se les suministró durante el mismo tiempo suplementos antioxidantes de vitaminas C y E (1.000 mg y 400 UI diarias, respectivamente), reportan que aquellos sujetos que estaban con el antioxidante, tanto no entrenados como preentrenados, no experimentan el esperado incremento en la sensibilidad insulínica observado normalmente con el ejercicio, a diferencia de los que no lo tomaron, que si lo expresan. El posible mecanismo por el cual los antioxidantes impiden la acción beneficiosa del ejercicio sobre la sensibilidad insulínica, parece estar determinado específicamente por el bloqueo del estrés oxidativo a nivel muscular por los antioxidantes. Según los hallazgos, la formación transitoria de ROS es un paso imprescindible para incrementar la insulinosensibilidad. Universidad de Jena en Alemania (Ristow, Zarse et al 2009).

El ejercicio físico igualmente induce el metabolismo mitochondrial y la formación de ROS (Davies et al., 1982; Chevion et al., 2003; Powers and Jackson, 2008). La suplementacion con antioxidantes reductores de ROS inhibe los efectos beneficiosos del ejercicio físico (Gomez- Cabrera et al., 2008; Ristow et al., 2009, Higuchi et al., 1985; Lindsted et al., 1991; Manini et al., 2006; Warburton et al., 2006; Lanza et al., 2008)

El ejercicio aeróbico se asocia con estrés oxidativo y el ejercicio excéntrico y concéntrico con inflamación por un proceso de reparación y regeneración tisular. El mismo ejercicio ha demostrado ser en sí mismo un método hormético que regula al alza las defensas antioxidantes endógenas (Linke et al 2005). Las ROS son producidas por trabajo excentrico y concentrico y por trabajo aeróbico. Los primeros por daño celular y activación de celulas fagocíticas y el último por incremento del metabolismo aeróbico. Se ha encontrado que dependiendo de que el trabajo sea excéntrico (provoca mayor daño muscular) o concéntrico, ciertos antioxidantes lograron atenuar los niveles de citoquinas o no. Los suplementos antioxidantes pueden atenuar la señalización celular inducida por el ejercicio que estimula las adaptaciones vasculares (oxido nítrico) del músculo esquelético y que regulan la producción de citoquinas y la movilización del sistema inmune.

• Antioxidants do not prevent postexercise peroxidation and may delay muscle recovery (Teixeira 2009). En Kayakers 4 semanas de suplementación (272 mg of alpha-tocopherol, 400 mg of vitamin C, 30 mg of beta-carotene, 2 mg of lutein, 400 mug of selenium, 30 mg of zinc, and 600 mg of magnesium) indujeron peroxidación lipídica, aumento del daño tisular y la inflamación, pudiendo retrasar la regeneración tisular.

• Oral administration of vitamin C decreases muscle mitochondrial biogenesis and hampers training-induced adaptations in endurance performance (Gómez Cabrera 2008). Concluye que los suplementos de vitamina C reducen la eficiencia, porque impiden algunas adaptaciones celulares musculares al ejercicio

La actividad de los suplementos antioxidantes, para que funcionen como tal, y su función sobre la inflamación o el equilibrio redox depende del deporte y de las circunstancias, y de la biodisponibilidad, que varía enormemente según la dosis o la duración del deporte.

• En ultramaratón, 1500 mg de vitamina C atenuaron el incremento de citoquinas antiinflamatorias y cortisol post-ejercicio en la carrera de mayor duración, pero no en la de menor duración.

• Rietjens et al. han observado que niveles incrementados de a-tocoferol pueden generar niveles altos de radicales de a-tocoferol y generar peroxidación lipídica en ausencia de co-antioxidantes que reduzcan los radicales de nuevo a a-tocoferol. Es decir, que podría ser antioxidante cuando el sistema antioxidante esté saludablemente balanceado, y ser perjudicial si los sistemas antioxidantes están deprimidos.

Sólo he encontrado dos estudios que relacionan el uso de antioxidantes en relación con las citoquinas en ejercicio excéntrico. Uno ha logrado atenuar la respuesta inflamatoria y otro no.

• A dietary supplement attenuates IL-6 and CRP after eccentric exercise in untrained males (Phillips et al 2003)

• Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise (Childs et al 2001)

Son los «antioxidantes» intrínsecamente perniciosos para la salud?

No. Solo es pernicioso el uso inadecuado que se hace de ellos, y las afirmaciones aberrantes que inventan las compañías que fabrican estos productos. Algunos antioxidantes tienen una acción biológica muy potente, por esto mismo, antes de usarlos deberíamos conocer con mayor precisión en que condiciones fisiopatológicas y en que dosis podemos sacar ventaja de ellos. Mientras tanto, el consumo de cualquier antioxidante es una elección fruto de una desafortunada interpretación. O sabe alguien explicar como actua su antioxidante particular en las vías de señalización de NF-kB que regulan la respuesta inmune, la respuesta inflamatoría y la sobreexpresión aberrante del ADN de tantos y tantos tejidos donde pueda ser biodisponible…

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